編輯 | 海若鏡
創新藥的研發需要投入大量的資金、人力和物力。FierceBiotech發布了2021年研發投入最多的十大制藥企業名單，排名第一的羅氏2021年研發投入達到了161億美元；阿斯利康的研發投入同比增長了62%，增速最快，達到了97億美元。
研發一款新藥的平均成本約20億美元，平均研發周期是6.9年。然而，高投入并不意味著高回報。根據德勤（Deloitte）會計師事務所的報告《2021醫藥創新回報率評價》數據顯示，2021年生物制藥領域的研發投資回報率是7%。
藥物研發分為臨床前研究和臨床試驗，臨床前研究為臨床試驗提供候選藥物，經過四期臨床試驗篩選獲得的藥物在經過嚴格的驗證后才能成就一款新藥。提高臨床前研究的效率是降本增效的關鍵。人工智能用于臨床前研究或成為未來發展趨勢，也是探索傳統方法不可及的分子空間、靶向部分難成藥靶點的有效方法。近期，36氪對數字化智能計算平臺「唯信計算」（Wecomput Technology）進行了采訪，創始人葛虎博士向我們講述了公司的發展理念和未來規劃。
生物計算三項支撐：算法、數據、算力
葛虎曾在恒瑞醫藥、先聲藥業擔任計算生物負責人，曾負責先聲藥業近期5億美金海外授權的自身免疫候選藥物IL-2突變融合蛋白的分子設計。他表示選擇創立唯信計算主要有兩方面原因：一是時機， AlphaFold2等技術的突破提升了計算的影響力，也激活了潛在的市場需求；二是信心，曾在藥企主持過多個項目落地的他對生物計算充滿了信心，“計算能夠創造足夠多的價值。”
事實上，各大藥企也在加緊布局生物智能計算。輝瑞將延長與CytoReason的技術合作協議，其中高達1.1億美元的交易額將用于促進人工智能和疾病模型的開發。美國國立衛生健康研究院（NIH）近期啟動了一項新的研究計劃，將有1.3億美元流向高質量的生物數據獲取項目以及數據分析工具開發項目。諾和諾德9月21日宣布將聯合哥本哈根大學投入2億美元研發用于生物計算的量子計算機。葛虎告訴36氪：“算法、數據、算力共同促成了生物計算的未來前景。”
在算法上，唯信自主研發得新一代免疫原性預測算法AlphaMHC，在臨床數據的驗證中精度超越國際知名的NetMHC等算法，首次實現了由序列到臨床的端到端的免疫原性風險預測。新一代分子三維構象識別算法AlphaShape，首次將機器學習與物理模型融合，精度超過OpenEye的ROCS等知名算法。“類似地，還有自由能微擾算法AlphaFEP（對標Schrodinger的FEP+）、密碼子優化算法AlphaRNA等均處于國際領先水平。”
在數據上，通過與制藥企業合作，唯信計算將獲取穩定的數據來源和積累。葛虎告訴36氪：“明濟生物獨有的創新生物藥篩選優化STEP平臺可以產生大量高質量的濕實驗數據，雙方正基于這些數據和計算技術聯合研發新一代抗體相關算法，這是相對于有限的公開數據的有效補充，這種模式比自建平臺更經濟，高效，雙方各取所需，我們也希望能跟更多企業達成類似合作，互惠共贏。”
此外，唯信計算利用自主研發的WeMol平臺進行系統化的數據管理，從而提升數據利用效能和團隊協作水平。唯信計算告訴36氪：“WeMol是成熟的軟件產品，能夠實現分子信息數字化，分子設計智能化。”其通用模塊能夠兼容不同數據類型，通過集成80多個不同的計算模塊實現計算流程化、自動化，另外，WeMol可以根據客戶需求實現云端部署和本地部署。
企業供圖
在算力上，唯信計算是英偉達（NVIDIA）Inception計劃的成員之一，通過和英偉達的深度合作，將GPU加速技術運用在模型計算上。例如，算法加速助力唯信計算實現了LNP和mRNA自組裝全過程的動態模擬，該方法可用于LNP及mRNA的結構或組分的設計及其高通量篩選；在小分子高通量虛擬篩選中，唯信計算自主研發的分子構象識別算法AlphaShape在算力支持下，能夠實現每天2億個化合物的篩選。此外，唯信計算采用云計算和超算技術，與AWS亞馬遜云及鄭州超算中心合作，將WeMol云端版本部署其中。
在技術端，唯信計算將布局HIT-LEAD-PCC的全流程臨床前研究，軟件和算法具備自主知識產權且相比傳統方法有效能提升。“唯信計算的全自動智能抗體人源化平臺與傳統的文庫篩選方法相比，人源化設計和驗證的時間從3-6個月縮短到3周；與CADD設計方法相比，設計時間從1天縮短到2分鐘，一輪活性維持率從70%提高到90%以上。”
從CRO服務、軟件、專利技術平臺，到藥物管線
生物計算往往要求多學科不同領域交叉。唯信計算的團隊成員具有不同的科研背景，涉及人工智能、分子模擬、數據科學、藥物研發、軟件工程。
葛虎告訴36氪，唯信計算將以CRO服務為起點，分“三步走”逐步實現軟件、專利平臺再到管線的發展規劃。“CRO服務的客戶需求多樣，涉及抗體、蛋白、多肽、核酸和小分子藥物的研發，對技術平臺的水平要求極高。”據介紹，目前唯信計算服務超過300家藥企、醫院及高校等科研院所。
軟件層面，WeMol在臨床前研究的數據管理和智能化方面發揮作用。葛虎告訴36氪：“WeMol具備Schrodinger、MOE、Discovery Studio、OpenEye等市面上常見軟件的優點，解決了一些痛點。”唯信計算嘗試推動同類型軟件的國產替代，以及在國際市場中和同類軟件競爭。另外，WeMol將以SaaS模式進行商業化，同時對個人用戶開放，實行年費訂閱制。以與百奧泰的合作為例，百奧泰采用了WeMol平臺賦能大分子藥物的設計。在某前期研發項目的人源化改造中，百奧泰的實驗人員使用WeMol輔助，僅設計了4個分子就高效地完成了抗體的人源化改造，且人源化后的抗體保持母本的親和力效果超出預期。
專利平臺層面，唯信計算正在開發新一代的分子數字化智能計算技術，與客戶進行聯合研發，或利用技術平臺為客戶提供臨床前藥物開發相關服務。2021年年底，唯信計算與循耀生物簽署了合作協議，聯合進行新一代抗體藥物技術平臺的研發。“目前雙方合作進展順利，濕實驗驗證結果積極，該平臺已展示出同類最佳的潛力。”
管線層面，唯信計算專注大分子藥物的臨床前研究，如抗體、細胞因子等。在獲得臨床前候選藥物后，與下游客戶進行合作研發，推進專有分子管線的開發。“目前唯信計算傾向于與客戶合作開發高難度、高風險、高收益的管線項目，客戶通過首付款加里程碑付款等方式進行付費，”葛虎表示。
葛虎認為：“醫藥行業目前處于擠泡沫的過程中，市場對大家的要求都提高了，First in Class 或者 Best in class成為了大家的追求目標，”市場要求的提高帶來計算需求的擴大，計算能力成為了行業競爭力的重要評價指標。
36氪了解到，臨床前藥物研發的數字化和智能化有一定市場前景。與唯信計算同類型的美國Schrodinger公司，2022年第二季度總營收達到了3.85千萬美元，其中軟件收入3千萬美元。數據顯示，藥物發現與生物大分子計算模擬平臺Discovery Studio的母公司 Dassault Systèmes的2021年總營收達到了48.6億歐元，生物計算模擬軟件收入占比14%，僅次于主流創新設計軟件產品線的16%，是該公司的第二大業務。
Report and Data數據顯示，2021年全年計算生物市場規模達到53.5億美元，預計年復合增速將達到29.49%。此外，資本也開始流向生物計算，今年7月，美國從事電子設計自動化的Cadence 公司宣布以5億美元的價格收購分子建模和仿真軟件公司OpenEye。
