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本文來源于微信公眾號億歐健談（ID：EO-Healthcare），作者 | 肖傘傘，編輯丨劉聰。
“現在眼淚不會那么容易流下來，眼淚卡在我的靈魂里。”藝術評論家安德魯·所羅門在《走出憂郁》一書中如此描述抑郁癥。
抑郁癥是一種常見但嚴重的情緒障礙，以連續且長期的心情低落為主要的臨床特征，是現代人心理疾病最重要的類型。如果不進行相關治療，嚴重情況下甚至可以導致自殺或其他破壞性行為，因此抑郁癥又被稱為心理疾病中的“癌癥”。
每年的10月10日是世界精神衛生日，根據《2022 年中國抑郁癥藍皮書》，中國有高達9500萬抑郁癥患者，平均每14個人中就有一人患有抑郁癥。每年約有28萬人自殺，其中40%患有抑郁癥。而全球，大約有2.8億患者。
觸目驚心的數字背后，是許多飽受抑郁癥折磨的患者，他們只能被困在藍色隱憂里。作為抑郁癥的主要治療方式之一，抗抑郁藥物悄然走熱，這些藥物被認為擁有開啟快樂之門的密碼，能使抑郁病人的抑郁癥狀消除。
乳香精油和圣約翰草在100年前曾是抑郁癥患者的最優解，后隨著苯丙胺、異煙酰異丙肼、三環類抗抑郁藥等藥物的發現，抗抑郁藥物百花齊放，藥品市場也隨之擴容。中康CMH數據統計顯示，2021年抗抑郁品類在中國線下零售藥店與院內市場（二級以上醫院）累計銷售額達82.5億元。
隨著認知率與治療率的雙雙提高，抗抑郁藥物潛在市場規模或許要遠超我們想象。而在攻克抑郁癥這一世界難題上，又有哪些不為人知的艱辛與榮光？
難以對癥下藥的“癌癥”
當前主流抗抑郁藥，大多基于單胺假說研發。
該學說認為抑郁癥是由于腦中單胺遞質去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）功能不足所致，理由是耗竭單胺可以引致抑郁。而很多抗抑郁藥作用機制雖不同，最終殊途同歸——均升高突觸部位單胺水平，有明顯的抗抑郁作用。
這源于醫學研究，1952年醫生們驚訝地發現：治療結核病的異煙酰異丙肼可以提升患者食欲和幸福感。研究人員進而發現，異丙肼、苯乙肼、沙夫肼等藥物可以抑制胞質內的單胺氧化酶（MAO），提升高神經元5-HT、NE、DA水平，這為抗抑郁藥物研發提供了機制基礎。
上海市精神衛生中心主任醫師謝斌接受媒體采訪時曾表示：“自上世紀50年代以來，精神類的藥物就大都以‘打補丁’或者‘調結構’的方式在開發，也就是把作用于不同遞質或靶點的藥進行化學結構組合。例如近期的趨勢是把傳統的5-HT與NE等遞質作用藥物與某些傳統的中樞興奮劑、致幻劑等組合。”
不過抗抑郁藥物療效在學術界一直存在爭議。究其原因，抑郁癥病因復雜，成因尚無定論。哈佛大學醫學院的研究人員曾撰文稱抑郁癥并非是某種特定的化學物質失衡所致，而是由多種化合物在大腦神經系統中共同發生作用的結果。大腦作為人體最復雜的結構之一，1000億個神經元與神經纖維交織，現有醫學知識還不能準確揭示抑郁癥確切的發病原因。
對癥下藥成為抗抑郁癥藥物難以逾越的鴻溝。中南大學湘雅二醫院李凌江教授曾指出，雖然抑郁癥患者能表現出相同的抑郁癥狀，但其發病機制可能千差萬別，這也是目前的抗抑郁藥無法解決所有問題的原因之一。某種藥物對患者來說不起效，可能是其作用機制與患者發病機制相悖；或雖然機制相同，但患者對藥物敏感性較差等，其中的原理復雜，目前尚無研究能夠完全解釋清楚。
病因的復雜性、臨床表現的多樣性、檢測結果的片面性以及因此導致的應對方式的個體化構成了抑郁癥的高度異質性。
副作用小、療效明確且安全的抗抑郁藥物一直是各國科學家所探索的熱點，相關治療方面也面臨著嚴峻的未滿足治療需求。
雖然抑郁癥仍擁有諸多謎團，但是科學家已找準錨點——5-HT。5-HT（又叫血清素）是一種能產生愉悅情緒的信使（神經傳遞物質），幾乎影響到人體大腦活動的每一個方面，包括調節情緒、荷爾蒙分泌、精力、記憶力到塑造人生觀。
科學家認為，5-HT再攝取是提高抗抑郁藥療效的關鍵，把它鎖定為切入點以尋求對心臟毒性更小的新藥。
抗抑郁藥五朵金花
1971年，禮來研究人員從250余種物質中發現一種化合物在體外抑制5-HT的活性最強，對靶點的選擇性高。這就是全球第一個SSRIs類（五羥色胺再攝取抑制劑）藥物氟西汀，從此抑郁癥的治療進入一個全新的時代。
氟西汀有一個極為好聽的商品名——“百優解”，自1988年一經上市，便迅速受到市場歡迎。在1992年的美國市場，它的銷售額便已突破10億美元大關，成為第一個年銷售額突破10億美元大關的中樞神經系統藥物，美國《財富》雜志更是盛贊其為“世紀產品”。
百優解的成功，也吸引了諸多制藥公司到這一領域掘金。1992年，輝瑞攜鹽酸舍曲林片“左洛復”成功上市，信心滿滿地成為第二個上市的SSRIs類抗抑郁藥。氟伏沙明、西酞普蘭、帕羅西汀產品相繼問世，被臨床美譽為抗抑郁藥的“五朵金花”。
憑借良好的臨床療效，SSRIs類藥物迅速成為臨床上的一線抗抑郁藥，至今已有30多個SSRIs類品種在全球應用，發展如日中天。在此前全球暢銷藥的前10名中，氟西汀、舍曲林、帕羅西汀“身影”履現，年銷售額達到了數十億美元。
2001年專利到期前，“百優解”的年峰值銷售額達到了23億美元，占到了禮來總銷售額的1/3。后因無數的仿制藥涌入，原來單價2.50美元的藥最后降到了只有0.25美元，每年20多億美元的收入就這樣憑空瓦解。
“左洛復”作為全球抗抑郁藥市場的第二大品牌，2002年銷售額就已達到29億美元，躋身世界十大暢銷藥之列。隨著2005年該藥專利保護期結束，仿制藥遍地開花，銷售額日漸萎縮。
帕羅西汀由葛蘭素史克公司研發成功，1992年12月獲FDA批準上市，商品名為Paxil，現已在全球近百個國家和地區上市用于臨床。2003年該藥全球市場已超過30億美元。專利過期后受仿制藥上市沖擊，2016年Paxil全球銷售額為3.16億美元，銷售額一直呈下降趨勢。
值得一提的是，在《中國抗抑郁障礙防治指南2015基本版》中，A級推薦藥物主要為SSRIs類藥物，如“五朵金花”：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。
自2001年開始，禮來、輝瑞等藥企抗抑郁藥物專利陸續到期，極大點燃了國內企業的仿制藥研發熱情。僅鹽酸舍曲林，國內就有京新藥業、天津華津、華海藥業、海南凱健、華夏藥業等近30家藥企獲批，以此搶占原研藥市場。
經米內網統計，2021年中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院（簡稱中國公立醫療機構）終端抗抑郁藥化藥銷售額超過87億元。
國內抗抑郁藥物市場金礦已露出一角，市場前景令人心向神往。要知道在歐盟，抑郁癥產生的相關費用超過1180億歐元。“五朵金花”讓藥企賺得盆滿缽滿，不過解決抑郁癥患者的痛苦遠沒有到達終點，人們需要更安全有效的療法。
尋找新興療法
長期以來，以百優解為代表的SSRIs類抗抑郁藥還有一個未解之謎：雖然病人在服藥幾小時內血液中的5-HT濃度就顯著上升，但卻需要連續服藥幾周甚至幾個月后才見抑郁癥狀的緩解。療效的延遲暗示著SSRIs的抗抑郁機理十分復雜，并非僅靠提升突觸間隙的5-HT濃度。
李凌江教授曾在采訪中更是指出，目前的抗抑郁藥治療仍存在起效太慢、療效不足、不良反應依然存在等問題。
現有抗抑郁藥物的痛點仍在，如何尋找更優療法？抑郁癥復雜的病因或為多種新興靶點和研發策略奠定了基礎。
Wind萬得醫藥庫統計顯示，2012年至今十年間，抑郁癥相關藥物申請類型中，新藥共334條注冊審評數據（以受理號計），其中申請臨床試驗共308條，上市申請26條，研發熱度可見一斑。
另據藥明康德統計，目前已有超過120款在研抗抑郁療法邁入臨床研究階段。其中，95%為小分子藥物。從作用機制來說，超過1/3在研療法仍然較為常規，作用于5-HT或多巴胺系統，新興靶點則以NMDA受體（18%）和GABAA受體（11%）的熱度較高。
其中，GABAA系統是大腦和中樞神經系統的主要抑制信號通路，對調節腦功能至關重要。今年5月，Sage Therapeutics和渤健聯合開發的口服GABAA受體陽性別構調節劑zuranolone（SAGE-217）已在美國啟動新藥申請的滾動遞交。其此前試驗結果顯示，在第3天和2周治療期內，抑郁癥狀迅速且在統計學上顯著減輕，達到了主要和關鍵次要終點。
NMDA受體則為氨基酸的衍生物，是中樞神經系統興奮遞質的類似物。今年8月19日，Axsome Therapeutics宣布FDA批準Auvelity（右美沙芬45mg+安非他酮105mg）復方緩釋片劑用于治療成人重度抑郁癥，這是第一款也是唯一一款用于治療成人重度抑郁癥的口服速效NMDA受體拮抗劑，被認為是60年來臨床治療抑郁的新機制藥物。
如百優解成就了禮來世紀之初的輝煌，藥企們也想研發出自己的“百優解”，創造自己的財富增長神話。
國內藥企過往雖以仿制藥為主，僅憑一致性評價蠶食原研藥份額，但現在也開始向仿創結合轉變。在抗抑郁癥領域，國內已有至少12款1類創新藥處于獲批臨床及以上階段，涉及豪森藥業、華海藥業、信立泰、綠葉制藥、石藥集團、恩華藥業等多家企業。
其中，綠葉制藥的鹽酸安舒法辛緩釋片已提交上市申請，用于抑郁癥的上市申請有望于今年獲批上市，或實現國產抗抑郁創新化藥零的突破。
新藥研發從來不是件易事，但正因為此，默沙東創始人默克的話或許永遠值得醫藥人銘記：我們從來不要忘記，做藥是為了人而不是為了利潤。如果我們記住這點，利潤會隨之而來，從來沒有失約。我們記得越深刻，利潤也就越大。
