在科技日新月異的今天，大家對生活質量也提出了更高的要求。今天，我們就來聊一個比較沉重的話題：癌癥。根據2015年的統計，世界上每六個人死亡其中就有一個是因為癌癥。另外，患癌后，對整個家庭的影響是巨大的。2015年，美國癌癥研究所協會做出預測：今后30年內得癌癥的幾率會越來越大。預計是每三個男的就會有一個得癌癥，每四個女的就會有一個得癌癥。面對這樣的幾率，雖然我們可以不斷研發出新的藥物，但是依然會有很多人因癌癥而喪失生命，所以癌癥研究不光是一個健康問題，而且是一個很重大的社會和經濟問題。

　　如何治療癌癥呢，早期傳統的治療方式為手術切除、化療、放療?；熂?ldquo;下毒”，希望毒死癌癥細胞比正常細胞多一些，這些就是比較傳統的辦法。而現在精準治療癌癥的辦法是這樣的，以Dana-Farber這樣的醫院為例，病人確診患癌癥后，首先會進行腫瘤測序，通過測幾百個基因，來看看他有哪些基因發生了變異，看是否能找到一個合適的靶向藥物。這就是大家想到的腫瘤測序，DNA測序是根據基因變異找到合適的靶向藥物，目前精準醫療在美國已經非常普及，目前中國也有很多公司在做這方面的嘗試。

　　對于基因測序后的效果，病人期望值還是很高的。家屬都希望能找到一個合適的靶向藥。但即使是在美國，依然有很多的癌癥無法找到合適的靶向藥物。另外，現在已有的靶向藥物治療，但如果病人的腫瘤已經發生轉移的話，此方法也只能在一段時間內對癌癥有所緩解，當后期病人產生抗藥性時，這個辦法就失靈了。總的來說，通過靶向治療比較難治的是那些在變異非常多的腫瘤。比如說在歐美，白人本來皮膚就白，喜歡在沙灘上曬太陽，容易得黑色素皮膚瘤，還有肺癌等。

　　癌癥免疫治療

　　《科學》雜志每年會評出當年十個最新的科學發現。2013年，《科學》認為癌癥免疫治療是當年科學進步的第一大進步。2014年，我參加了美國癌癥研究大會，聽到有人介紹針對病人的特異性免疫治療的辦法，隨后我們便開始了這方面的研究。

　　一個人得癌癥主要有兩個原因，一是基因變異，不管是因為輻射還是抽煙；第二個原因是我們本身的免疫系統出了問題。我們身體里面有很多不同的免疫細胞。免疫治療主要是基于T細胞的治療。我們血液里循環的有各種各樣不同的T細胞，每個T細胞可以識別出一個外源物質，例如各種各樣病毒、細菌等。所以正常情況下，細胞表面上的受體，會把降解的蛋白的一些短肽鏈釋放到細胞表面上，讓這個“哨兵”T細胞來檢查，如果他們檢查出這是“自己人”，那就沒事兒。即使年輕人DNA復制出現了一些變異，細胞發生癌變，也沒關系。但因有“哨兵”的存在，它能馬上識別出來，將其殺死，所以年輕人就不太容易得癌癥。但是隨著年齡的增長，身體里的T細胞的種類會越來越少，因此有一些變異，無法及時識別出來，就導致了癌癥的發生。

　　平常最難治的癌癥，就是變異越多的那些癌癥，但肺癌等反倒在免疫治療里先進行臨床試驗，為什么呢？因為這些腫瘤它最容易被T細胞給識別出來。2016年，這個癌癥的免疫治療的市場份額是540億美元，預計到2020年市場會增至2000億美元。但不幸的是，即使現在比較有用的癌癥藥物，比如肺癌，也只有少部分的病人能在免疫治療獲得較好的效果。這個是很大的一個問題。那么說我們怎么能夠知道哪些病人在用藥之前，就能估計出來臨床試驗的時候，這個藥對他有效。找到相關的生物標志物，這對于病人用藥之前的一些指征，是非常重要的一個問題。

　　現在這方面已經知道的生物標記物有這么幾個：第一個這個腫瘤里面到底有沒有哨兵在那兒待著，假如一個腫瘤里面沒有T細胞的話，那它就不太容易被殺傷；第二個生物標志物就是說，它的T細胞的多樣性怎么樣？可以想象，我們剛剛說人要老的話你的T細胞的種類就少了，識別壞人的可能性就降低了，所以血里面T細胞多樣性高是好事；第三個大家認為非常好的生物標志物就是腫瘤變異程度的多少，我們剛剛說如果一個腫瘤變異得特別多，那它長的就跟正常細胞不一樣，就非常容易被T細胞識別出來。那么這些是大家知道的一些生物標記物，那還有沒有別的呢？我們研究組發現，假如在腫瘤里面做RNA測序，即基因表達，我們不只看DNA的變異，還要看基因的表達。

　　我們把腫瘤拿出來，專門做T細胞受體和B細胞受體測序，但這個實驗還挺貴的，一個樣品可能需要五百到兩千美金，而且如果樣品較少的話，做完T細胞測序就沒辦法做RNA或者DNA的測序了，我們研究組當時考慮能不能做便宜一點的，最好是不花錢，免費就可以拿到的。這個腫瘤里面有癌癥細胞也有B細胞和T細胞，那么B細胞和T細胞受體的序列就應該也在RNA的數據里面，但是剛才我們也說到，這里面還有一個重排，一般對RNA拿來測序的數據，第一個事兒需要考慮它是從基因組拿來的，我們就把它和基因組上比對一下。我們做了一個算法，把人家扔的那個東西撿出來，做了一個圖來算每個人的腫瘤里面有哪些T細胞受體序列和B細胞受體序列，所以我們就做了一個算法叫TRUST，然后就可以把人家的腫瘤RNA測序的數據利用起來，知道針對于腫瘤特異的T細胞和B細胞受體都有哪些，利用這個方法，我們在一個項目里面找到了三百萬個T細胞的受體，三千萬個B細胞的受體。

　　要想真正解決癌癥的話，免疫治療我們覺得是不夠的，我們需要針對個人的，根據每個個體的變異，及其腫瘤微環境，找到一個特異的復方治療?，F在有一個新的技術叫CRISPR篩選，這個CRISPR的技術是細菌里面的免疫系統，人有各種T細胞、B細胞，但細菌只有一個細胞，那它還有免疫系統嗎？還真有。這個機制的很多研究是Jennifer Donna她們實驗室做出來的。

　　CRISPR是細菌里的一個現象，病毒有一個外殼，侵染一個細菌后，病毒就把自己的DNA注入到這個細菌里面，隨后這個細菌的DNA復制或RNA轉錄的系統就被病毒劫持，然后包裝出很多小病毒來浸染其他細菌。如果細菌大難不死把這個病毒趕走了，它就會在這個病毒里邊找到一個特異性的序列，儲存下來，下次再遇到這個病毒就想辦法把其殺死。這個細菌里面它自己的DNA我們可以認為是警察局，這個警察局里面保存著以前來過的壞人的照片存檔，最新的壞人就放上面，老的壞人就放在底下。這個CRISPR就相當于是這個相片存檔， CAS相當于是警察局里的警察了，每天都要來上班，要培養出新警察，然后去巡邏，看到這個序列存檔就殺死。這個就是整個CRISPR的機制，當年這個UC Berkeley的Jennifer Donna發現了這套系統，當時大家也沒有覺得這個系統有多大熱度，但是Broad Institute的張鋒腦子非常聰明。我們回顧一下，CAS就是哨兵，CRISPR就是那個序列即相片，我只要有這兩個東西，如果給它一個人的DNA序列，如果把這套東西引入到人里來那不就指哪打哪人的DNA了嗎？他最先把這套東西做出來了，那么就可以看啊這是一個人正常的雙鏈的DNA，這個CAS就是這個蛋白，它帶著這個相片到這兒來一看，長得一模一樣，它就會把這DNA雙鏈給切了。如果切的這個地方正好在一個基因的上面，外顯子這兒，兩個斷頭細胞是很不高興的，它就想對在一起，但不是總能對得準，對的過程中就會出現問題，如果正好在一個基因上，這個基因的功能就給敲除了。

　　還有一種可能是，如果切斷了以后我再給它原來的模板，這個模板左邊跟這兒長的像，右邊跟這兒長的像，那么這個細胞就會用我給的中間的這個地方去修補，這就是一個基因編輯， 2012年、2013年的時候我們也發現這個技術很好，我是以做大數據為主，那么這個技術我可以怎么玩呢？在2014年的時候，我把CRISPR變成可以高通量篩選的工具。那么拿這個可以干什么用呢？第一，可以找到癌癥細胞里哪些基因對細胞生長起作用。第二，可以找新的靶向藥物，假如一個藥用完了以后癌癥會產生抗藥性，通過CRISPR篩選，我們發現一個新的藥可以跟原來的藥聯合應用，它的效果可能會更好。第三個就是我們可以用這個技術來找一些免疫治療里面，通過篩選可以發現更好更新的靶點。這個CRISPR篩選的技術不但能夠找到新的藥物靶標，可以知道一些抑癌基因缺失的腫瘤怎么治，可以找到藥物反應的一些生物標志物，而且現有的藥物我們知道有些可能脫靶的還可以找到抗藥性的機制，還能找到克服抗藥性聯合用藥的辦法。

　　在這個方面我們研究組做了很多相關的工作，包括怎么樣去設計一個更好的CRISPR篩選庫，怎么樣做篩選，怎么樣做數據分析，同時有些相關的工作做出來，包括我們肖騰飛博士他自己做出來的一個對乳腺癌里面現有的抗藥性的東西解決的辦法。

　　真正要想治癌癥，靶向治療可能還是最主要的方向，通過激活T細胞，用自身的免疫系統把癌癥殺死，表觀遺傳就像調節一下系統平衡，這免疫治療、靶向治療、表觀遺傳三方面結合起來，才能夠對腫瘤有更好的殺傷作用，在這個方面腫瘤測序是非常有用的，只有把這些更好地結合起來，我們真正才能夠治愈癌癥！