智東西（公眾號：zhidxcom）

　　作者 | ZeR0

　　編輯 | 漠影

　　免疫系統，是人類抵御疾病的自然防線。

　　免疫出問題，就會造成各類腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、纖維化疾病，乃至加速衰老。

　　在人體免疫系統中，數十類在不同組織器官環境有不同特征的免疫細胞族群，與每個細胞上決定其功能的數以萬計的蛋白質，共同形成了復雜的萬億關系級別的功能調控網絡，并在不同人群中有各不相同的亞型。

　　面對如此復雜的系統，現有的免疫調控藥物卻只能做到針對通用人群、單一或少數靶點進行調控，缺乏對病人亞群和疾病異質性的精細設計，使得藥物的安全性、有效性特別是長期有效性成為重大難題。

　　再加上高昂的藥物研發成本，今天的藥物研發沒能針對小病種、罕見病、亞型疾病，去做充分的投入產出比的合理假設，致使許多小眾疾病的患者遲遲無藥可醫。

　　由百度創始人李彥宏創立的創新藥企百圖生科，正試圖通過結合人工智能（AI）、生物等前沿技術的創新方法，來改變這一現狀。

　　百圖生科創立于2020年11月底，是中國首家生物計算引擎驅動的突破創新藥物研發平臺企業。

　　不過，百圖生科并不算是“百度系”。就像特斯拉創始人馬斯克在特斯拉之外成立的太空探索公司SpaceX一樣，百圖生科是李彥宏以個人股東身份發起創立的一家獨立公司。

　　今年9月9日，它首次對外披露了其基于生物計算引擎de novo設計的全新蛋白質藥物——“ImmuBot”（免疫機器人），意圖實現對免疫系統的精準重編程，治療上百種免疫相關疾病。當日，百圖生科北京中心實驗室亦宣布正式運營。

　　近日，百圖生科CEO劉維、百圖生科首席AI科學家宋樂博士接受智東西等媒體的采訪，深入解讀中國免疫制藥面臨的核心痛點，并分享了百圖生科通過技術組合克服這些挑戰、大幅提升藥物研發的具體思路和后期規劃。

　　一、治療中國特色惡性腫瘤，需破解免疫系統挑戰

　　建設健康中國，當前面臨很多挑戰，重大疾病便是其中之一。

　　據著名分子腫瘤學家、中國工程院院士、百圖生科科學顧問委員會主席詹啟敏分享，重大疾病有兩種，一是重大非傳染性疾病，如惡性腫瘤、心腦血管、糖尿病、代謝疾病、神經退行性疾病等；另一種是重大傳染性疾病，即新發突發傳染性疾病，如新冠肺炎。

　　免疫治療在解決腫瘤問題方面發揮著關鍵作用。“我們常說基礎不牢，地動山搖，免疫出問題，全身會出現很多的問題，包括腫瘤，包括感染性疾病，也包括很多代謝性疾病。”詹啟敏談道，“過度免疫不行，沒有免疫也不行，它一定要在非常健康的狀態。”

　　他提及一些數據，惡性腫瘤現在每年新發病例450萬，在我國，上百萬人死于腫瘤。與發達國家相比，我國的五年生存率剛剛突破40%，而美國大約是67%，英國、加拿大、日本接近80%，北歐有些國家超過了80%。

　　中國有一些特色腫瘤，在歐美致死率不高，但在國內卻病例廣泛，比如肝癌、食管癌、胃癌等。詹啟敏認為：“解決中國特色腫瘤的責任就在中國的醫學家、科學家和企業家身上。”

▲百圖生科科學顧問委員會主席詹啟敏院士

　　當前國內腫瘤治療還面臨一個關鍵挑戰，絕大部分西藥處方中的藥物的專利都由國外首創，進口藥成本很高，各種醫療設備也極度依賴進口。隨著國際關系愈發復雜，這些都存在“卡脖子”的風險。

　　如何解決這些問題，提高國產化藥物及醫療設備的占比？詹啟敏認為，這需要通過科技手段，包括在高校及科研院所的基礎性研究，還有創新的產業鏈，將前沿基礎性研究轉化成真正的成果，來解決診斷、治療的需求。

　　這便是百圖生科建設的初衷所在。

　　“用科技解析生命科學的奧秘，比如為國家的制藥和前沿科技，最終目標還是服務于健康中國建設，服務于為人類消除疾病、促進健康，這是我們的初心。”詹啟敏說。

　　免疫機器人，就是百圖生科交出的階段性答卷。

　　二、免疫藥研痛點：系統復雜、制藥成本高、難以顧及小眾患者

　　百圖生科致力于結合前沿AI和生物技術，構建高通量干濕閉環的生物計算引擎，建模蛋白質、免疫細胞、免疫系統的復雜規律。

　　“百圖跟很多同學的想象不一樣，有人一直覺得我們是更軟的一家AI公司，我覺得不是，我們是一家很硬的公司。”百圖生科CEO劉維告訴智東西，百圖生科60%~70%的力量都花在新的前沿生物技術研發上，通過借助其高通量實驗技術進行各種復雜的實驗，證明其創新研發藥物的有效性。

▲百圖生科CEO劉維

　　在他看來，在計算領域，中國正越來越與中國主流接軌，但在生物領域，中國還處于正在追趕乃至齊頭并進的周期，當前中國本土做前沿創新的藥企很少，整體以貿工技追隨和超越國外為主。

　　因此，中國的生物計算或AI制藥公司，通常選擇兩種路徑：一是對主流藥物設計做提速提效，它的導向可能是CRO，也有可能自己做藥，但自己做的藥本質上跟大藥廠的藥相對雷同；另一條路徑就是做更創新的藥物設計假設，用更創新的生物技術來實現這個目標驅動這個假設的成立。

　　劉維談道，目前，國內走前一條路徑的更多，國外走后一條路徑的更多，這是百圖生科為什么堅決走第二條路徑的原因。

　　“我們有信心把創新藥（尤其針對中國特色病種的藥）的開發成本做得更低，患者收益更好，這些病種本身也能賺到錢。”劉維說，或許一些病種前期不那么賺錢，但能夠帶動其生物計算引擎的能力提升，同時能夠造福在等待有效藥物的中國特色患者人群。

　　他談道，百圖生科免疫機器人平臺設計出的藥物是高度復雜的創新蛋白質，大多在自然界并不存在，因為不能依賴生物篩選的基礎，其潛在設計空間趨于無限大，為設計帶來了極大的挑戰。

　　具體而言，其解法是借助生物計算的高效de novo設計能力，在超大算力加持下，迅速對大量候選蛋白質的各功能指標、可開發性指標等維度進行評估，再通過高通量實驗體系高速驗證迭代收斂，使de novo設計成為可能。

　　三、全新藥物平臺，4大創新特點拆解

　　基于百圖生科生物計算引擎的de novo設計，此次發布的免疫機器人既是一個藥物，也是一個平臺。

　　“因為它是比較復雜的蛋白質，我們形象地就把它稱為機器人，而且功能上也有機器人的特性。”劉維解釋說，它可能到人體內就是三頭六臂、非常復雜的蛋白質，這個蛋白質有很多只手，每只手可以去抓不同的靶點，它可能還有頭和身體，起到不同的功能，由于具備可編程性，它能按照編程要求，設置碰到A靶點、B靶點的操作步驟等。

　　同時，它也是一個平臺，能支持做多種不同免疫機器人的藥物。“我們今天針對不同的疾病，很多藥物的構件可以復用，有點像樂高玩具。”他打了個比方，這套“樂高”可以組合拼出很多不同的存在，拼出來的每一個存在其實都是免疫機器人。

　　據他分享，百圖生科ImmuBot平臺上的每個“機器人”藥物均由多個免疫功能彈頭、組織導航彈頭、微環境傳感器、可編程控制器等構件組裝而成，具備彈頭高性能、組合多靶向、編程式控制、構件式組裝4大創新特點：

　　1、彈頭高性能。藥物設計的一大挑戰是不容易在生物篩選中找到能精準定位目標靶點的藥物?；贏I技術，ImmuBot為每一個靶點配備了恰當親和力、精準定表位、精準功能激發的高性能彈頭，并可實現相對其他同族蛋白的高特異性設計，極大提高有效性和安全性。

　　2、組合多靶向。基于生物計算引擎的靶點組合挖掘和多彈頭橋接藥物設計，ImmuBot可實現對多個組織特異性靶點、免疫功能靶點的組合靶向，使其具備強大的精準靶向、免疫細胞招募、作用于多個免疫機制、防止耐藥逃逸等功能優勢。

　　3、編程式控制。通過創新蛋白質設計，ImmuBot可實現對人體微環境、細胞因子等的傳感器感知，實現AND、OR、IF等條件觸發功能，從而實現在特定疾病微環境內激活、針對患者情況選擇性激活、序貫彈頭激活等高級功能，實現對免疫系統的精準重編程。

　　4、構件式組裝。每個ImmuBot均由多個免疫功能彈頭、組織導航彈頭、微環境傳感器、可編程控制器在適合的底座上由生物計算引擎組裝而成，各類構件均可預制、多次復用、快速組裝，不僅確保了單體藥物的最佳性能，而且帶來整體藥物研發10-100倍的效率提升，為針對細分人群、疾病亞型、罕見病的精細化藥物設計帶來新的可能。

　　這些特點使得ImmuBot平臺能夠實現傳統抗體藥物無法實現的復雜作用機制，有望為大量未被滿足的臨床需求提供新的解決方案。

　　四、AI大模型驅動，50余種項目在研，已構建生態開放平臺

　　劉維認為，生命科學行業的本質特點決定著，真正的創新能夠從0-1解決一大批患者的問題，無論社會價值還是經濟價值都非?？捎^。

　　因此，百圖生科前期敢于投入幾十億乃至上百億美元，希望打造一家大型的平臺型藥企，來逐漸做出更成熟的技術平臺、較大的資產組合、更多的臨床試驗，來將免疫機器人平臺推向市場。

　　“今天整個生命科學行業，全球范圍內有很多千億美金的藥企，中國的藥企能到這個體量的還比較少，因為總體上創新性不夠。”劉維說，百圖生科爭取未來成為一家千億規模的藥企。

　　再有野心一點，萬億價值的科技公司很多，但藥企反而沒有萬億價值，這個行業利潤也很高，市場也沒有天花板，為什么沒有一個萬億價值的企業？

　　在他看來，某種意義上，也是因為藥企內部研發效率決定，他希望生物計算引擎驅動的藥物，能夠更加貼近平臺化科技公司的屬性，百圖生科也能夠變成更大規模平臺型的科技公司。

　　但作為一種突破性藥物平臺，ImmuBot免疫機器人的開發之路難免會充滿坎坷，百圖生科何以有信心實現其成功落地？

　　據劉維介紹，資產組合、引擎技術、生態平臺是其核心支撐。

　　1、資產組合：覆蓋大批腫瘤及自免疾病

　　基于免疫機器人技術平臺高效研發的特色優勢，百圖生科正在構建一個大型的創新藥物資產組合，包括10余類自主靶點挖掘項目、30余個構件研發項目、10余個自主和合作藥物研發項目。

　　這個大規模資產組合覆蓋了大批腫瘤和自免疾病，特別是中國高發的胃癌、肝癌等臨床需求強烈的病種，也覆蓋了近10種主要的免疫細胞、為每類免疫細胞準備了創新的彈頭。

　　隨著大批構件項目的研發推進，未來百圖生科會自主或與合作伙伴聯合，高效地推出更多的藥物管線。目前，百圖生科已在10余個項目上取得HIT、LEAD等進展，預計明年將實現首批ImmuBot項目進入全球臨床。

　　2、引擎技術：AI大模型驅動，形成高效的干濕閉環

　　大規模資產組合背后，是AI大模型驅動的高通量干濕閉環生物計算引擎。

　　這一引擎通過一系列底層技術創新的“大科學裝置”，包括萬億關系的多組學免疫圖譜、千億參數的蛋白質/免疫計算大模型、億級數據生產量的高通量免疫模擬實驗系統等關鍵技術，形成了高效的干濕閉環，將解碼復雜免疫系統、de novo設計全新的蛋白質藥物變為可能。

　　據宋樂解釋，生物大模型體系有四層嵌套結構，涉及蛋白質單序列、蛋白質相互作用、細胞層面、細胞系統層面這四層不同的信息，用嵌套方式即是為了更好地將這些信息通過跨模態模型進行融合。

▲百圖生科首席AI科學家宋樂解讀生物計算引擎

　　針對生物大模型復雜的數據問題，其團隊在下層主要是輸入式蛋白質序列本身，上層模型同時用了一些蛋白質相互作用信息，以及蛋白質在細胞里面表達量，或是基因表達量同時建模，這些數據在格式上或者在ID上可以對齊。

　　宋樂說，過去一年，百圖生科經過精細化的處理，已經把這些數據對齊，使得大規模預訓練可以跨模態使用這些數據，下層模型能幫助上層模型做得更好。

　　3、生態平臺：構建“卓越計劃”開放平臺

　　為了加速ImmuBot的開發，百圖生科還構建了“卓越計劃”開放平臺，與前沿生物技術專家、藥物開發專家和臨床專家等卓越開發者伙伴攜手合作，發揮各自優勢，聯合開發更多疾病領域、更多調控機理的免疫機器人藥物。

　　目前，已有30余個靶點挖掘、藥物設計領域的卓越開發者項目進行中。

　　五、北京中心實驗室落成運營，“解碼免疫”再提速

　　過去數十年，科學界積累了大量對生物體進行讀和寫的技術，這些技術在科學領域很多單點都得到了驗證。

　　但今天，還沒有哪一家大型藥廠把這些技術整合起來，去做高通量干濕閉環體系，而且這個體系中除了生物技術之外，還要有AI大腦整合理解這些數據的讀，并且預測出來合適的東西去寫，再來不斷的閉環。

　　值此時機，百圖生科希望扮演這樣一個整合者的角色，并籌備建設了其北京中心實驗室。

　　2021年，百圖生科與海淀區政府達成戰略合作，在海國投貝倫產業園區建設百圖生科北京中心實驗室，建筑面積超過5000平方米。

　　這也是百圖生科自蘇州工業園區研發中心6000平米實驗室之后，建設的又一個大型研發中心。

　　作為百圖生科自主研發的“高通量免疫實驗系統”的核心基地，該實驗室內部設有大規模高通量自動化驗證實驗室、CLIA標準組學實驗室、微流控芯片實驗室、類器官實驗室、免疫細胞和基因編輯技術實驗室等一系列研究實驗室。

　　通過自主研發的高通量CRISPR系統、類器官系統、微流控系統、計算光學系統，融合基因編輯、類器官、機器視覺、單細胞組學、自動化等一系列先進技術，該實驗室能夠實現對人體免疫系統的高度仿真，從而為免疫靶點發現、免疫機器人藥物驗證提供關鍵的高通量干濕閉環能力。

　　據悉，百圖生科將基于北京中心實驗室實現每年上億組的實驗數據產生，加速解碼免疫的過程。

　　該實驗室每年能產生上億條真實世界的數據，可以高度還原對人體免疫細胞的編輯、擾動，高效地進行大量實驗驗證，并使用疊加了領域知識的AI大規模預訓練模型對免疫細胞、免疫系統進行高速分析，所有的實驗效果都可以反饋到生物引擎用于持續的迭代。

　　六、團隊規模接近300人，已投資多家AI藥研、前沿生物技術公司

　　如今，ImmuBot的“發明家們”，已經接近300人，團隊規模還在快速增長。

　　這支世界級生物+計算團隊令劉維感到自豪，他們中有多位計算側的領軍人物，有約100名博士和研究院級別的研究人員、從事過上百項新藥研發，15萬以上的論文引用，很多管理者管理過5000人以上的團隊規模。

　　劉維談道，百圖生科也投了很多做AI藥物設計、生物傳感器及各種前沿生物技術等的公司，希望有機會把單點的、得不到充分整合的技術整合在一起，串聯成一個生物大系統，再與AI、具體的藥物研發問題、臨床專業能力閉環。

　　“這些需要很大的代價，它需要一個大公司級的投入體量，同時又有創業公司的創新性，今天任何一個藥廠和大的互聯網公司都有它自己的主賽道和慣性，這也是做百圖生科的原因。”

　　百圖生科創始團隊自身已經提供較穩定的資金投入，去年7月又完成了由主流機構參投的首次外部融資，融資規模上億美元。

　　劉維透露道，百圖生科計劃在今年或者明年合適的時候，隨著藥物研發到達里程碑，希望在市場上獲得更多的全球優質投資者的關注。

　　結語：AI藥物設計，為全球超十億受免疫疾病影響的患者帶來新可能

　　正如劉維所言：“用計算解碼免疫，為全球超十億受免疫疾病影響的患者帶來新可能。”

　　用生物計算，做First-in-class藥物，是AI藥物設計的最高理想，也必須做到長期主義的堅持。劉維說，向這樣的理想邁進，注定風險很大、周期很長，但百圖生科創立的使命就是用數據科學技術改善生命，而且是用radically的節奏改善生命。

　　“我們希望在這個領域能有一批自己領先的專利，這是一條很激進的路徑，也是一條很革命性很徹底性的路徑。”他談道，“患者在等待，我們在加速，希望大家繼續支持我們解碼免疫的探索。”

　　百圖生科也在從互聯網行業學習提高效率，包括快速循環的組織方法、系統工程能力、從并行多個項目研發中互相借鑒經驗的能力、和AI模型快速迭代能力，以加速探索未知世界的過程。

　　盡管探索之路才剛剛起步，但像ImmuBot的創新研發成果，正在為人類消除疾病、促進健康的事業帶來新的希望。